- Published on 27.07.2010, 11:07
- Von Jan Geissler
Chronisch-
myeloische Leukämie (CML) ist eine Blutkrebserkrankung, die durch eine einzige genetische Abnormität charakterisiert ist. Die
Translokation des
Gens der Abelson (Abl)
Tyrosinkinase von
Chromosom 9 mit dem Bruchpunkt des Bcr-
Gens auf
Chromosom 22, woraus das
Philadelphia-Chromosom entsteht, ist in mehr als 90% aller CML-Patienten nachweisbar. Diese Verschmelzung generiert ein Fusionsprotein, das die Tyrosinkinaseaktivität von Abl besitzt und ständig aktiv ist.
Tyrosinkinasehemmer sind sehr erfolgreich in der gezielten Therapie. Trotzdem kann eine
Resistenz, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der CML, auftreten. Eine der am häufigsten auftretenden
Mutationen ist
T315I. Zu deren Überwindung werden verschiedene Mechanismen geprüft.
Der
Tyrosinkinasehemmer (
TKI)
Imatinib ist seit 2001 die
Erstlinientherapie für CML. Die
Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (
Nilotinib und
Dasatinib) werden mittlerweile auch erfolgreich in der gezielten Therapie dieser Krankheit eingesetzt.
Trotzdem kann eine
Resistenz, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der CML, auftreten, die von unterschiedlichen Mechanismen einschließlich
Mutationen der Kinasedomäne des Enzyms,
Bcr-Abl-Genamplifikation und von
Bcr-Abl unabhängigen Mechanismen (z.B. Src-Kinaseaktivierung) verursacht werden kann. Bis heute wurden mehr als 100
Mutationen identifiziert, die man vier Regionen der Kinasedomäne von Abl zuordnen kann: der ATP-Bindungsschleife, dem Kontaktort, dem SH2-Bindungsort und der A-Schleife.
Um die mit
Resistenzen verbundenen Probleme verstehen zu können, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass
Imatinib und
Nilotinib an die geschlossene (inaktive) Molekülanordnung binden, wohingegen
Dasatinib an die offene (aktive) Form bindet.
Eine der am häufigsten auftretenden
Mutationen wird vom Austausch des Threonins an der Abl-Aminosäurenposition 315 im Zentrum des
Imatinib-Bindungsortes durch Isoleucin, bekannt als
T315I-
Mutation, verursacht. Die
T315I-
Mutation führt zu einer
Resistenz gegen
Imatinib und die Mehrheit der
Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation. Tatsächlich ist die
T315I-
Mutation oft bei Patienten, die einen Rückfall unter Therapie mit Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation erleiden, nachweisbar. T315I wird oft als „Torwächter“-Rest bezeichnet, weil es den ATP-Bindungsort von einer Bindungshöhle, die
Imatinib oder
Nilotinib beherbergt, abtrennt.
Eine
Mutation in der "Torwächter"-Position wird auch als „pan-
resistent“ oder die Achilles-Ferse der
Tyrosinkinasehemmer bezeichnet und kann grundlegenden Einfluss auf die Bindungsfähigkeit kleiner Moleküle an die Kinasen haben. Die biologische Bedeutung von
Mutationen an dieser Stelle ist auch mit der Tatsache verbunden, dass sie die (für die ungebremste Zellteilung wichtigen) Kinasefunktionen nicht deaktivieren.
Es wurde gezeigt, dass die Substitution von Threonin mit dem sperrigeren und hydrophoberen Isoleucin im
Bcr-Abl sowohl eine für die Affinität der
TKI wichtigen Wasserstoffbrückenbindung eliminiert und eine sterische (räumliche) Hinderung erzeugt, die die Einlagerung des
Imatinib in der ATP-Bindungstasche verhindert. Außerdem wird die Flexibilität des Enzyms eingeschränkt und die für die Bindung des
Imatinib wichtige inaktive Konformation destabilisiert.
Der Bedarf für neue Strategien zur Behandlung
resistenter CML-Formen, insbesondere solcher mit
T315I-
Mutation, hat viele Anstrengungen zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung dieser Krankheit stimuliert.
Verschiedene Strategien, die durch die
T315I-
Mutation verursachte
Resistenz zu überwinden, wurden in der Literatur beschrieben: Neue, von der Torwächter-Position unabhängige ATP-Bindungsorte, andere Bindungstaschen, oder nachfolgende/andere Signalwege der Zellvermehrung.
Deshalb wurden Farnesyl-Transferase Inhibitoren, MAPK-Inhibitoren, Rac-Guanosin-Triphosphatase-Inhibitoren, KI3K-Inhibitoren, JAK-Inhibitoren,
Hsp90-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PP2A-Aktivatoren und
Apoptose-Induktionsmittel geprüft, alleine oder zusammen mit ATP-kompetitiven Inhibitoren, gegen
Imatinib-
resistente CML-Zellinien.
Ein möglicher Weg ist die Untersuchung von Molekülen, die bereits als Hemmer anderer Enzyme identifiziert wurden, z.B. als Aurorakinase-Hemmer bekannte Verbindungen sind ausgezeichnete Hemmer von
T315I-mutiertem
Bcr-Abl.
Auch über andere Möglichkeiten der
Resistenzüberwindung wurde berichtet. Eine davon beinhaltet die
Expression des
Bcr-Abl-
Proteins mittels unterschiedlicher Techniken, einschließlich der Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO),
RNA-Interferenz (RNAi) Ribozymen oder Peptidnukleinsäuren (PNA). Über einige andere Ansätze, die Impfstoffe,
DNA-Reparaturihemmern und
Bcr-Abl-Einschlusstechniken verwenden, wurde auch berichtet.
In diesem Übersichtsartikel werden synthetisch hergestellte, kleine, entweder den
Bcr-Abl-Signalweg der andere Signalwege beeinflussende Moleküle, über die in der Literatur der letzten Jahre berichtet wurde, besprochen.
Schlussfolgerung
Die Einführung von
Imatinib im Jahre 2001 revolutionierte die CML-Therapie. Die Entdeckung der zweiten Generation von Inhibitoren, einschließlich
Dasatinib und
Nilotinib, repräsentiert einen weiteren Schritt nach vorne in der Therapie dieser schweren Krankheit. Trotzdem bleibt die Behandlung von Patienten mit gegen
TKI hochresistenten
Mutationen, insbesondere der
T315I-
Mutation, eine offene Frage.
Unter den auf
Bcr-Abl abzielenden Derivaten ist der „Schalttaschen“-Inhibitor DCC2036 eine der vielversprechendsten Verbindungen und befindet sich derzeit in
klinischen Studien zur Behandlung
resistenter Formen der CML. Multi-Kinaseinhibitoren , insbesondere Aurora/
Bcr-Abl-Hemmer, können eine Rolle als anti-proliferative Mittel wegen ihrer Fähigkeit, mehrere Signalwege gleichzeitig zu hemmen, spielen. Obwohl VX-680 wegen seiner Nebenwirkungen aufgegeben wurde, befinden sich zwei weitere Verbindungen, namentlich PHA-739358 und AT9283, mit ähnlichen Wirkmechanismen in fortgeschrittenen
klinischen Studien.
Unter Berücksichtigung der Schwierigkeiten, die
Resistenz der
T315I-
Mutation mit gezielt wirkenden
Bcr-Abl-Hemmern zu überwinden, haben die Forscher begonnen, die Wirksamkeit von Verbindungen, die bereits für die Therapie anderer Erkrankungen und Krebsarten zugelassen sind, zu untersuchen. Diese Verbindungen wirken auf andere Signalwege ein, die durch die Überexpression oder Hyperaktivierung durch
Bcr-Abl, wie MAPK PI3K und andere, verändert werden.
Der Raf-Kinasehemmer BAY 43-9006, von der amerikanischen Zulassungsbehörde
FDA für die Behandlung von
Leber- und Nierenkrebs zugelassen, ist eines der vielversprechendsten Beispiele, und befindet sich gerade in einer
Phase II-Studie für die Behandlung von Patienten mit gegen
Imatinib resistenter CML.
Weitere Möglichkeiten bestehen in epigenetischen Ansätzen oder der Nutzung von Signalwegen der Selbstzerstörung von Zellen; verschiedene Verbindungen einschließlich HDAC-Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren und PP2A-Aktivatoren werden als Mittel gegen CML untersucht.
Homoharringtonin (HHT) bzw. seine besser bioverfügbare Form Omacetaxin (OMA), ein seit langem bekanntes Naturprodukt, das die Proteinsynthese hemmt und bereits vor
Imatinib erstmals klinisch verwendet wurde, befindet sich derzeit in einer
Phase II-Studie zur Behandlung von CML-Patienten mit der
T315I-
Bcr-Abl-Genmutation. Es stellt eine der vielversprechendsten Verbindungen zur Therapie dieser Art der
Resistenz dar.
Am Wahrscheinlichsten könnte eine Kombination verschiedener, auf unterschiedliche Angriffspunkte zielenden
Tyrosinkinasehemmer ein wichtiges pharmazeutisches Werkzeug darstellen, um die mit der
T315I-
Mutation verbundenen
Resistenzen zu überwinden. Neue Studien werden momentan durchgeführt.
Eine weitere wichtige Entwicklung der CML-Therapie zielt auf die
Stammzellen ab, die normalerweise nicht von
TKI erreicht werden. Auch diese Forschungen schreiten momentan voran.
Quelle: Auszug und inoffizielle Übersetzung aus "New Opportunities to treat the
T315I-
Bcr-Abl Mutant in Chronic Myeloid Leukemia: Tyrosine Kinase Inhibitors and Molecules that Act by Alternative Mechanisms, S. Schenone et al, Current Medicinal Chemistry, 2010, 17, 1220-1245". Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Translokation
Chromosomenmutation, bei der ein Stückaustausch zwischen verschiedenen Chromosomen stattfindet. Nomenklatur: beispielsweise bedeutet t(8,21)(q22,q11) eine Translokation mit der Vereinigung beim Band q22 des Chromosoms 8 und q11 beim Chromosom 21 (akute myeloblastische Leukämie).
Amplifikation
Herstellung vieler DNA-Kopien von einer Original-DNA- oder RNA-Zielsequenz.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Apoptose
Durch die Zelle aktiv ausgelöster (programmierter) Zelltod.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
HSP90
Hitzeschockprotein 90 (Heat shock protein 90). Inaktiviert zusammen mit dem Protein p59 den Glucocorticoid-Rezeptor. Wird aktuell in verschiedenen Leukämie-Studien untersucht.
Leber
Die Leber (griech. Hepar) ist das zentrale Organ des gesamten Stoffwechsels. Zu den wichtigsten Funktionen gehören die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe wie z. B. Gerinnungsfaktoren, die Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Galleproduktion und damit einhergehend der Abbau und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Nährstoffe, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, gelangen zur Leber und werden dann von dieser je nach Bedarf ans Blut abgegeben oder aus dem Blut entfernt. Sie ist maßgeblich für die Umsetzung von Medikamenten verantwortlich.
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
DNA
Desoxyribonukleinsäure,bildet bei den meisten Lebewesen das genetische Material (Erbgut), ist im Zellkern, in den Chromosomen lokalisiert, Träger der genetischen Information eines Lebewesens
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
FDA
Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.